En 1925, il émigre aux États-Unis et intègre naturellement la famille castellammaraise de New York, la famille Schiro, dirigée par Nicola "Cola" Schiro. Précédé d’une réputation d’Homme d’Honneur, ayant un fort sens de la tradition Sicilienne, il s’impose sans mal et gagne très vite le respect des membres de sa famille. Reconnu pour son aptitude toute particulière à la stratégie militaire, il est un grand admirateur de Jules César et de l’Empire Romain, il est nommé parrain de sa famille par Stefano Magaddino après l’assassinat de Gaspar Milazzo, parrain de la famille Castellammaraise de Détroit et au début de la guerre dite « de Castellammare » (ou Guerre des Castellammarese) contre Giuseppe « Joe the boss » Masseria. Il élimine Masseria en 1931 et s'autoproclamera boss of bosses ou capo di tutti capi. Il organise en mai 1931 une réunion nationale à Wappingers Falls et officialise ainsi sa position dominante. Les cinq familles de New York sont remaniées avec son accord :
- la famille Schiro devient la famille dominante et est dirigée par Salvatore Maranzano (aujourd’hui famille Bonanno)
- la famille Reina est reprise par Gaetano Gagliano (aujourd’hui famille Lucchese)
- la famille Manfredi est reprise par Frank Scalise (aujourd’hui famille Gambino)
- la famille Masseria est reprise par Lucky Luciano (aujourd’hui famille Genovese)
- la famille Profaci conserve son dirigeant Joe Profaci (aujourd’hui famille Colombo)
Il soutient notamment la légitimité de Capone à la tête de la famille de Chicago, qui en échange reconnait sa suprématie. Il reconnait 24 autres familles officielles dispatchées dans tous les États-Unis, qui doivent évidemment lui faire allégeance. Son génie en temps de guerre s’avèrera être une faiblesse en temps de paix. Incapable de résoudre les différents problèmes entre familles, manquant de diplomatie, il se met à dos une partie de ses confrères. Maranzano sera assassiné le 11 septembre 1931 dans son bureau de Park Avenue sur ordre de Charles Lucky Luciano, par de faux agents du Trésor (l’idée des déguisements serait de Meyer Lansky). Il est poignardé et mitraillé moins d'un an après avoir accédé au plus haut niveau hiérarchique jamais atteint dans la mafia italo-américaine. Salvatore Maranzano restera comme le seul boss of bosses connu aux États-Unis et comme un grand stratège en temps de guerre.
Après son règne (court mais influent), les cinq familles new-yorkaises ont été une nouvelle fois remaniées par Luciano et une « commission » a été mise en place, empêchant la direction de La Cosa Nostra par un seul homme mais par une assemblée. Les parrains ayant été considérés comme « capo di tutti capi » après le règne de Maranzano, comme Lucky Luciano, Gaetano Lucchese, Carlo Gambino, ou plus récemment Paul Castellano, Vincent Gigante, ont été considérés comme tel dû à leur incontestable influence au sein de « la Commission » et à la domination, sur une certaine période, de leur famille; ce qui leur donnait une voix et un pouvoir supérieur aux autres parrains. Officiellement, le rang de « capo di tutti capi » n’est plus attribué aux États-Unis depuis la mise en place de « la Commission ».