Son surnom Bugsy (qu'il valait mieux ne pas prononcer devant lui), signifiant « le dingue », faisait référence à son tempérament sanguin, aussi cruel avec les ennemis que séduisant et entreprenant avec les femmes (parfois jusqu'au viol). Bugsy Siegel a grandi dans le quartier pauvre et multiethnique de Williamsburg à Brooklyn. Tout jeune, il rackettait les vendeurs de rues, et mettait le feu au commerce des récalcitrants. Plus tard, il rencontra Meyer Lansky, et ils formèrent le Bugs and Meyer gang, une bande de juifs opposée à des gangs italiens et irlandais. La relation de Siegel et Lansky resta privilégiée au sein du Syndicat du crime et on représente souvent leur association comme étant l'addition des muscles et de l'audace du premier, au cerveau et à la prudence du second.
Leur gang compta dans ses rangs de futures célébrités du crime organisé, comme Lepke Buchalter, Dutch Schultz ou Abner « Longie » Zwillman qui devint l'un des principaux racketteur du New Jersey. En 1916, Siegel aurait assassiné l'indicateur responsable de l'arrestation de Lucky Luciano pour trafic de stupéfiants. Outre des rackets, le gang etait spécialisé dans le trafic d'alcool pendant la Prohibition d'alcool aux Etats-Unis. Bugsy Siegel était également employé comme schlammer (briseur de grève), sauf quand les syndicats le payaient davantage, et officiait de temps à autre comme tueur à gage. Alors que le gang gagnait en importance, il dut subir, vers le début des années 1920, les menaces et les pressions de l'importante famille mafieuse de Joe Masseria. Quant Lucky Luciano y fut enrôlé, cela leur offrit un répit. Entre temps, Siegel prit part, avec les autres membres du gang, aux opérations de bootlegging (trafic d'alcool) d'Arnold Rothstein. Son caractère intrépide le poussa à prendre l'initiative du braquage très risqué d'une cargaison destinée à Waxey Gordon, appartenant à Joe Masseria. En 1931, à l'instigation de Lucky Luciano et Meyer Lansky, il participa à l'assassinat de ce dernier.
Dans les années 1930, membre de la Commission de la mafia américaine, il prit une part active dans l'élaboration et la gestion de Murder Incorporated, la branche gérant les assassinats au sein du crime organisé. En 1934, il assassina et coula dans l'East River l'un de ses plus anciens amis, Bo Weinberg, lieutenant de Dutch Schultz qui, harcelé par le procureur Thomas Dewey, risquait de témoigner contre son patron. Au début des années 1930, Siegel exécuta également le tueur Vincent « Mad Dog » Coll, qui devait régler un contrat du parrain Salvatore Maranzano contre Luciano, ainsi que les frères Fabrazzo, qui avaient tenté de l'assassiner, lui et Meyer Lansky, en lançant une bombe, à la demande de Waxey Gordon, depuis la prison où ce dernier était enfermé pour fraude fiscale. En 1937, Siegel était dans le collimateur du procureur Thomas Dewey, et sa situation à New York devenait périlleuse. Compte tenu de son statut, le Syndicat, plutôt que de l'éliminer, décida, sur les recommandations de Meyer Lansky, de l'envoyer en Californie, où l'Organisation n'était quasiment pas implantée.
Les secteurs du crime furent partagés avec le chef d'un gang italien de Los Angeles, Jack Dragna: les jeux pour ce dernier, le contrôle des syndicats pour Siegel. Ce dernier, avec son associé Moe Sedway, et son lieutenant, Mickey Cohen, s'intéressa tout particulièrement aux métiers du cinéma (techniciens, figurants, etc.), ce qui permettait de racketter les grands studios. À Hollywood, il retrouva un ami d'enfance, l'acteur George Raft, spécialisé dans les rôles de gangsters. Celui-ci l'introduisit dans les soirées chics, et Siegel, devenu une attraction vedette, collectionna les aventures avec des actrices, dont Jean Harlow. Après les studios, il en vint à racketter directement les stars. Au début des années 1940, Siegel aida l'expansion sur la côte Ouest d'un réseau national d'information sur les paris (pour connaître les bons tuyaux avant la départ des courses), la Trans America détenue par The Outfit de Chicago, aux dépens de Continental Wire Service, l'entreprise d'un certain Jack Ragan, qui fut d'ailleurs assassiné dans cette même ville. Parallèlement, la presse parla de lui au sujet d'une affaire l'ayant impliqué dans Murder Incorporated, et il devint célèbre en tant que gangster.
En 1945, Bugsy Siegel s'intéressa à Las Vegas, un village perdu dans le désert. Le Nevada venait d'adopter une législation autorisant les paris et les jeux de hasard. Siegel ne fut pas le premier à construire un casino, mais celui qu'il fit bâtir en 1946, le Flamingo, un établissement très luxueux, fut la première étape de la fondation d'une oasis de divertissement au milieu de nulle part. Ce projet, vu comme la possibilté de gagner de fortes sommes par des moyens légaux, intéressait également le Syndicat qui y investit par l'intermédiaire de Meyer Lansky. Les qualités d'organisateur faisant défaut à Siegel, celui-ci perdit rapidement beaucoup d'argent, et contracta une dette de plus de six millions de dollars. Des témoins affirmaient en outre que la maîtresse de Siegel, Virginia Hill, faisait des allers-retours vers la Suisse, avec des valises de billets. À la conférence de La Havane, le Syndicat décida l'exécution de Siegel, malgré les réticences initiales de Meyer Lansky. Alors que le Flamingo commençait à générer du profit, Bugsy Siegel fut abattu par deux tueurs dans sa villa de Hollywood, le 20 juin 1947.