Il fut le parrain de la famille Genovese de 1957 à 1969.Genovese émigra à New York en 1913. Il commença sa carrière criminelle dans les rues de New York par des petites bagarres de rue au meurtre pur et simple. Lucky Luciano ayant besoin d'hommes fiable n'ayant peur de rien, Genovese se fit recruter. Commença alors une carrière mafieuse en tant que second de Luciano en compagnie de Meyer Lansky, Bugsy Siegel, Frank Costello et Albert Anastasia. Lors de la guerre des Castellammarense, le groupe s'est rangé au coté de Joe "le boss" Masseria qui était en guerre contre une autre faction, celle de Salvatore Maranzano aussi accompagné de "jeunes loup"(Joe Bonanno, Tommy Lucchese...) Ne voyant pas d'issue au conflit, Luciano complota avec Maranzano contre Masseria. Genovese participa à la liquidation de ce dernier.
Après l'incarcération, en 1936, de Luciano, homme fort de la mafia américaine, Genovese vit une occasion de grimper dans la hiérarchie criminelle et entama une série d'assassinats pour s'imposer. L'une de ses premières victimes fut un racketteur de faible envergure, Ferdinand "The Shadow" Boccia. L'un des tueurs, à son tour menacé, denonça le commanditaire, et Vito Genovese fut obligé de s'enfuir en Italie en 1937. Dans l'Italie fasciste, il devint l'un des proches amis de Benito Mussolini qu'il aurait fourni en drogue. Il organisa ensuite l'assassinat en 1943, à New York, de l'éditeur et opposant italien Carlo Tresca. La même année, lorsque les Américains débarquèrent en Sicile, il se rangea à leurs cotés, se fit employer comme interprète et s'enrichit considérablement avec le marché noir.
Repéré par un jeune sergent de la police militaire, Genovese fut interpellé et renvoyé aux États-Unis, où il était toujours recherché pour meurtre. Mais l'affaire fut aussitôt classé, l'un des témoins à charge ayant été empoisonné alors qu'il se trouvait dans les locaux de la police. En 1946, Vito Genovese participa à la conférence de La Havane, où il comptait prendre le pouvoir sur la mafia américaine. Albert Anastasia et Lucky Luciano firent front contre lui. Ce dernier, revenu de son exil en Italie, leader contesté seulement par Genovese, lui interdit de vendre de la drogue. Une altercation éclata entre Luciano et Genovese, qui s'en sortit avec plusieurs côtes brisées, mais finalement, les participants à cette réunion parvinrent à éviter une nouvelle vendetta.
Vito Genovese s'investit malgré tout dans la vente de drogue et lorgna sur la famille de Lucky Luciano, dont il était l'underboss (commandant en second). Désirant toujours devenir capo di tutti capi (chef de tous les chefs), il entreprit une série d'assassinats parmi les pontes de la mafia américaine. En 1951, lors d'une réunion de la Commission, il appuya, contre l'avis de Frank Costello et Joe Adonis, mais comme Albert Anastasia, l'élimination de Willie Moretti, chef de la mafia du New Jersey, qui avait violé l'omerta devant la commission sénatoriale Kefauver. En avril 1957, il commandita l'assassinat de Frank Costello, mais celui-ci ne fut que blessé. Il décida néanmoins de prendre sa retraite, et Genovese put prendre le contrôle de la famille Luciano, qui plus tard prit le nom de famille Genovese. En octobre de la même année, il fit exécuter son nouveau rival principal, chef de la future famille Gambino, Albert Anastasia, par les frères Gallo.
En novembre 1957, Genovese, organisa chez Joseph Barbara, à Appalachin, dans l'État de New York, une réunion des principaux chefs mafieux, pour se faire introniser capo di tutti capi. Joseph Bonanno, Carlo Gambino, Sam Giancana et Santo Trafficante, entre autres, étaient présents. Un policier de l'État remarqua le manège des voitures de luxe, nota les immatriculations des véhicules, puis fit encercler la propriété. Plusieurs mafieux essayèrent de fuir à travers champs, mais la plupart furent arrêtés et l'intronisation de Genovese échoua. La version du coup de filet chanceux défendue par les autorités est contredite par une autre version, qui fait de Lucky Luciano et Meyer Lansky les informateurs de la police.
En 1959, Lucky Luciano, depuis l'Italie, organisa en sous-main une transaction d'héroïne devant parvenir à la famille Genovese à New York. Il s'agissait d'un traquenard imaginé par Frank Costello, la police ayant été prévenue. Genovese fut emprisonné, et Tommy Eboli devint l'acting boss de la Famille mais Genovese resta le véritable boss de la Famille. Vito Genovese, l'un des mafieux les plus ambitieux de toute l'histoire de la Cosa Nostra américaine mourut en prison en 1969 à l'age de 72ans.