Né à Chatou en 1885, Mandel est de modeste famille : son père (de son vrai nom Rotschild) est tailleur et avait fui l'Alsace annexée en 1871. Ses grands-parents sont enterrés au cimetière de Marmoutier en Alsace. Durant l'affaire Dreyfus, il baigne dans « une atmosphère dreyfusarde » et est très influencé dans son lycée par les divisions et les affrontements de cette époque. Tout au long de sa carrière politique cette période de luttes intenses marquera profondément Mandel.
Il devient journaliste et à l'âge de 21 ans, entre à « L'Aurore », le journal de Clemenceau avec lequel il aura des relations très étroites mais parsemées de nombreux conflits : le « Tigre » n'apprécie pas toujours ses initiatives ou ses « coups » politiques. En 1906, Clémenceau devient président du Conseil et Mandel entre dans son gouvernement. En 1917 Clémenceau redevient président du Conseil à un moment particulièrement difficile pour les armées françaises ; Mandel contribue au choix de la plupart des ministres de son cabinet. En 1919, il est élu député de la Gironde avec la vague « Bleu horizon » et se présente aux élections cantonales pour acquérir ainsi une assise locale. A partir des années trente, Mandel dénonce le péril allemand. Le 9 novembre 1933, il fait un discours à la Chambre, publié sous forme de brochure sous le titre : « L'Allemagne réarme. Que faire ? »
Ministre des Postes en 1934, il dirige son administration avec une poigne de fer, n'hésitant pas à révoquer des directeurs incompétents ou des fonctionnaires peu efficaces. En 1935, Hitler ayant rétabli le service militaire obligatoire, il obtient la condamnation de l'Allemagne par la S.D.N. En juin 1935, Laval succède à Flandin ; Mandel s'oppose à Laval sur le dossier éthiopien. (Laval accepte en effet le transfert des deux tiers de ce pays à Mussolini). Le 7 mars 1936 la rive gauche du Rhin est réoccupée par l'Allemagne nazie, le gouvernement Sarraut, affaibli par le manque d'enthousiasme des militaires et de l'Angleterre à l'idée de réagir fermement contre Hitler n'émet qu'une faible protestation auprès de la S.D.N. Mais Georges Mandel ne démissionne pas du Gouvernement.
Après la chute du Front Populaire, Mandel devient ministre des Colonies dans le gouvernement Daladier ; il se prononce pour une alliance avec l'Union soviétique contre l'Allemagne nazie. En 1938, il s'oppose aux « Accords de Munich » soutenu par Paul Reynaud et quelques autres membres du Gouvernement. Ces accords sont ratifiés par la Chambre par 535 contre 75. Mandel, dans un premier temps veut remettre sa démission, mais se ravisant, estime plus courageux de rester. Daladier est renversé le 19 mars 1940, Paul Reynaud lui succède et Mandel accède au ministère de l'Intérieur. Pétain fait son entrée au Gouvernement comme vice-président du Conseil ; Mandel y est favorable car il croit qu'il en résultera un signal positif et que la France se battra jusqu'au bout… il se trompe lourdement. Il fait procéder à l'arrestation de défaitistes et de saboteurs mais n'arrive pas à endiguer le courant pacifiste qui se manifeste ouvertement et se renforce dans le gouvernement. Durant la débâcle de mai et juin 1940, il songe « au réduit breton » pour pouvoir poursuivre la lutte puis à l'Empire colonial.
Finalement après l'échec de ces tentatives, la démission de Reynaud et l'arrivée au pouvoir de Pétain, il s’empare du « Massilia » avec 25 autres parlementaires pour rejoindre l'Afrique du Nord et poursuivre, pense-t-il, la résistance. Il est arrêté avec ses compagnons d'infortune sur les ordres du nouveau Gouvernement puis transféré par Vichy en France métropolitaine. Il est condamné à la prison à vie en même temps que Paul Reynaud. En novembre 1942, il est transféré, tout comme Paul Reynaud, dans un camp de la Gestapo en Allemagne. Quelques mois plus tard, il est déporté au camp de Buchenwald. Début juillet 1944, les Allemands le livrent à la Milice en le rapatriant en France. Le collaborateur Henriot vient d'être exécuté par la Résistance et la Milice souhaite exercer sa vengeance : elle abat Mandel, le 7 juillet, dans la forêt de Fontainebleau.