Responsable militaire au début des années 1970, il devient, en 1975, le numéro deux du comité central du parti communiste du Kampuchéa. Il remplacera brièvement Pol Pot au poste de premier ministre lorsque celui-ci devra s'éloigner du pouvoir à l'automne 1976 pour raison de santé. Il deviendra par la suite président de l'assemblée nationale.
Même s'il est moins connu en occident que les autres accusés des chambres extraordinaires au sein des tribunaux cambodgiens chargées de juger les crimes khmers rouges, il est néanmoins considéré comme l'idéologue du régime et le second dans sa hiérarchie, juste derrière Pol Pot mais devant Ieng Sary. De son vrai nom Long Bunruot et d'origine sino-khmère, il est né le 7 juillet 1926 dans le village de Voat Kor, une localité de la province de Battambang. Dans les années 1940, alors que sa province avait été annexée par la Thaïlande, alliée du Japon, il partit étudier à l'université Thammasat de Bangkok et était employé à temps partiel, de 1945 à 1948, au ministère thaï des affaires étrangères. C'est là qu'il débuta ses activités politiques, au parti communiste thaïlandais.
De retour au Cambodge en 1949, il rejoint dans la région de Samlaut les maquisards du parti communiste indochinois et, en 1951, il participe à la création du Parti révolutionnaire du peuple khmer (PRPK). Entre 1952 et 1954, il suit une formation dans les maquis du Nord Vietnam. Après les accords de Genève, il retourne au Cambodge et, sous la couverture d'un homme d'affaires, il travaille au département de la propagande du PRPK. En septembre 1960, il fut élu secrétaire général adjoint du PRPK qui est renommé parti des travailleurs du Kampuchea, à son tour rebaptisé en 1966 parti communiste du Kampuchea. Entre 1970 et 1975, Nuon Chea sera Vice-Président du Haut Commandement Militaire des Forces Armées Populaires de Libération Nationale du Kampuchéa (FAPLNK) ainsi que chef de la direction politique de l’armée. Le 17 avril 1975, les Khmers rouges s'emparent du pouvoir à Phnom Penh et exercent leur contrôle sur l'ensemble du pays. Une de ses premières actions sera alors d’aller voir un de ses cousins alors à moitié paralysé, l’attire hors de chez lui avec la promesse d’être nommé « père de la révolution » et le fait mettre à mort.
Le 9 octobre 1975, Nuon Chea devient « Frère numéro 2 » au Comité permanent du Comité Central, chargé du travail, du bien-être social, de la culture, de la propagande et de l’éducation formelle (ou du travail de conscience). De 1976 à 1979, il est le Président de l’Assemblée du Kampuchéa démocratique. Il assure également par intérim, durant un mois, les fonctions de Premier Ministre, Pol Pot ayant temporairement renoncé à ce poste. Chef de la sécurité du régime, Nuon Chea est considéré comme l’idéologue des Khmers rouges et un personnage clef de la révolution. Même s'il récuse l'affirmation Nuon Chea aurait été responsable des questions de sécurité et à ce titre des purges des « ennemis de l'intérieur » et notamment du centre d'« interrogatoire » de Tuol Sleng.
C’était l’homme le plus puissant après Pol Pot et à la mort de celui-ci, il est devenu le plus haut responsable du régime encore en vie. À la chute du régime, en 1979, il s'enfuit en compagnie de Pol Pot et rejoint Ieng Sary et Khieu Samphân dans la province de Pouthisat d'où il dirigera la guérilla pendant près de vingt ans. Le 29 décembre 1998, suite à un accord passé avec le gouvernement, Nuon Chea s’est rendu avec quelques derniers opposants Khmers rouges et, lors d’une conférence de presse tenue après sa reddition, fit part de toute sa tristesse pour les souffrances des Cambodgiens. « En effet, nous sommes vraiment désolés, pas seulement pour les hommes, mais aussi pour les animaux qui ont souffert pendant la guerre » annonça-t-il alors. Sous l’impulsion du Premier Ministre Hun Sen et au nom de la réconciliation nationale, le gouvernement accepta de renoncer à poursuivre Nuon Chea, décision qui fut condamnée par l’opinion publique cambodgienne et la communauté internationale.
Après de longues et dures négociations, entamées en 1997, le gouvernement cambodgien et les Nations unies ont réussi à mettre en place les procédures nécessaires pour que siège les chambres extraordinaires au sein des tribunaux cambodgiens, un tribunal chargé de juger certains hiérarques khmers rouges, et, le 19 septembre 2007, Nuon Chea est arrêté à son domicile près de Pailin, non loin de la frontière thaïlandaise où il vivait au grand jour, et inculpé, à 82 ans, de "crimes de guerre", de "crimes contre l'humanité" et de génocide.